【时讯】肿瘤内细菌来路不明 是“敌”是“友”更说不清

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肿瘤内细菌的来源不明是“敌人”比是“朋友”更不清楚

本报记者赵汉斌

一百多年前，科学家在肿瘤内检测出了细菌。 最近以色列科学家们在1500多个肿瘤样本中发现了细菌的存在。 这些菌群是从哪里来的？ 癌症的发生会迅速发展吗？ 控制这些菌群有助于治癌吗？

人体细胞内有原癌基因和抑癌基因，这两种基因在很小的条件下变异会导致癌症的发生。 但是，人们一直在探索癌细胞为什么会任性增殖，有更多复杂的原因。

以色列魏兹曼科学研究所的科学研究小组最近在科学杂志上发表了论文，发现人肿瘤内存在多种细菌。 更惊人的是，这些细菌看起来具有肿瘤特异性。 根据肿瘤样本的不同，细菌的种类也不同。

独特的是，国内外学者也在“自然”“细胞”下的iscience和欧洲微生物学会联合会“微生物生态学”上发表了相关内容的论文，开始让人们了解肿瘤中微生物群越来越多的秘密。

100年前检测出肿瘤细菌，系统研究才刚刚开始

这次，魏兹曼科学研究所的研究者分解了乳腺癌、肺癌、黑色素瘤、胰腺癌等常见的7种实体肿瘤，样品数量超过了1500份。 分解的结果确认了大部分样品都含有细菌。 令人吃惊的是，这些细菌大多位于含有癌细胞和免疫细胞的细胞内。

研究小组还认为，一百多年前科学家从人类肿瘤中检测出了细菌，有人认为细菌可能在肿瘤的微环境中具有局部作用。 另一方面，有人指出，这些细菌的含量非常低，很难确认是来自肿瘤样本还是来自外部污染。

中国科学院昆明动物研究所(以下简称昆明动物所)的计算生物和医学生态学学科负责人马占山研究员说:“虽说100多年前从肿瘤中检测出了细菌，但真正的系统深入研究还不到10年，是一个非常新的行业。” 他认为早期菌群研究技术、癌症动物模型技术、人体样本采集技术、数据观察技术等还不成熟，限制了肿瘤菌群的研究。

马占山表示，目前研究癌菌群的方法主要分为两种，一种是用荧光标记法追踪特定微生物种类，另一种是16s rrna测序技术细菌的系统分类研究中最有用和最常用的分子表。 这些技术都是一百年前没有的。 另外，最重要的是理念创新不充分。 现在“医学生态学”可以看作是医学微生物学、计算生物学、理论生态学和医学研究的交叉行业。 年昆明动物建立的“计算生物学和医学生态学”学科小组是世界上第一个以新医学生态理念为研究重点的实验室，致力于构建人类菌群“医学生态学”理论框架。

昆明动物所肿瘤生物学学科组负责人陈策实研究员也知道，某些细菌和病毒是促进癌症的，例如幽门螺杆菌被认为是胃癌的元凶之一，核梭菌促进了直肠癌的发生和迅速发展。 但是，很多实体肿瘤的细菌数少，具有各种细菌混合的异质性。 厌氧条件下生长缓慢，培养困难，是否是采样污染引起的也是研究困难的重要原因。

魏茨曼科学研究所的科学家利用聚合酶链反应扩增16s rrna，免疫组织化检测细菌表面成分，免疫荧光杂交检测16s rrna，用细菌体外培养、代谢标志物等多种方法检测大部分肿瘤，特别是

新的研究突破发现肿瘤菌群的组成、多样化和代谢途径各不相同，表明这些差异可用于肿瘤的诊断和分类。

肿瘤内的微环境组成多、杂或与肿瘤耐药性密切相关

新的研究表明，全世界16%以上的癌症是由传染性病原体引起的，每个肿瘤的微生物群都不同。 但是人体肿瘤内的微小环境怎么样这些微生物群有那些优点吗？ 微生物群是否参与或影响了肿瘤的发生、快速发展？

陈策实对科技日报记者说，人体肿瘤内的微环境通常具有缺氧、高压、酸性的优势。 肿瘤内细菌多诱发炎症和免疫反应，细菌毒素也可能诱发癌变，活细菌的代谢功能可以改变肿瘤细胞的微环境。

“肿瘤内的微小环境由内皮细胞、成纤维细胞、免疫细胞、含有它们产生的细胞外基质的恶性细胞和遗传稳定的基质细胞构成。 现在应该也进入微生物细胞吧”马占山认为，根据肿瘤微生物的种类不同，例如结肠癌中棒状细菌和厚壁菌占支配地位，胰腺癌中变形菌占支配地位，根据肿瘤微生物比也不同。 除了组成不同外，不同的肿瘤菌群代谢途径也不同。 例如，在骨髓瘤细菌中蓄积了羟脯氨酸的分解途径，在肺癌细菌中蓄积了分解烟草中化学物质的途径。 不同亚型肿瘤内的细菌代谢途径也有差异。

“肿瘤内微生物可以通过诱导免疫抑制促进肿瘤形成，这些微生物还可以代谢肿瘤化疗药物，或与肿瘤耐药有关。 ”。 马占山的例子表明，与正常的肺组织相比，肺鳞状细胞癌组织中不仅存在高细菌多样化，而且还存在丰富的特殊细菌。 该细菌与tp53基因的变异密切相关，该基因的变异会导致上皮功能的损伤。

肿瘤内细菌来自哪里，还需要深入研究

微生物群能预防和治疗肿瘤吗？ 陈策说:“用饮食、抗生素药物等控制细菌是可能的。 但是，现在抗生素很难进入癌细胞，肠的微生物控制被认为会影响肿瘤免疫治疗，深入研究实体肿瘤细菌可能会给肿瘤治疗带来新的途径”。

理论上，控制微生物群首先需要判断这些异常微生物是从哪里来的，还是从其他地方扩散的，还是正常菌群失调引起的。 “因为这种肿瘤内微生物有可能迅速促进癌症的发生，这些细菌是病因还是结果，巨噬细胞等免疫细胞是从其他部位运送到肿瘤部位，还是肿瘤血管泄漏引起的血液中的细菌感染了肿瘤部位？ 这些问题目前还不能得出结论。 ”陈策实说。

在健康的人体内，肠道、口腔、肺、生殖器、皮肤等中存在很多共生菌，特别是肠道。 由于病理因素，肠道的渗透性提高后，肠道内的微生物乘机进入肝脏和肠系淋巴，肝脏和肠系淋巴免疫缺陷后，微生物扩散到全身循环系统，侵入其他器官。 另外，如果生物体的稳态不平衡，共生菌中以往被抑制的病原菌有可能大量繁殖。 只有切断异常微生物的来源，才能彻底控制。 “但是，这些现在还处于搜索阶段。 ”马占山强调，控制微生物环境可以消除微生物对免疫系统的破坏作用，缓解恶性细胞的突变，延长化疗药物的药效，提高治愈后等。 这些研究探索最初是在HIV和猴子免疫缺陷病毒感染治疗的研究中得到的。

“但是，请注意，在现在的研究中，这些肿瘤组织菌群中，它们是“敌人”，甚至不太清楚它们是“朋友”，所以这些探索才刚刚开始。 ”。 马占山强调说。